我校學者在新型血管緊張素轉化酶抑制劑——卡諾霉素的發現及生物合成研究中取得進展。相關成果以“Discovery and biosynthesis of karnamicins as angiotensin converting enzyme inhibitors”為題，于2023年1月13日在線發表于《自然》子刊Nature Communications (中科院一區)。我校中醫藥創新研究院/交叉學科研究院的余志銀博士后和黃建萍副研究員為本論文的共同第一作者，我校兼職博士研究生導師黃勝雄研究員為通訊作者，成都中醫藥大學為第一單位。

 據世界衛生組織統計，心血管疾病已成為全球居民死亡的首要原因。已有研究表明，高血壓是心血管疾病的主要誘因。此外，最近的臨床研究還發現，患有高血壓和心血管相關疾病的患者與感染新型冠狀病毒（COVID-19）的死亡率也存在相關性。因此，開發有效治療高血壓和心血管疾病的安全藥物對于維護人類健康具有重要意義。血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）是目前臨床上用于治療高血壓及相關心血管疾病的一類主要藥物。從微生物天然產物中發掘安全有效的新型ACEI對于減少藥物副作用、拓展藥物臨床應用具有重要實踐意義。

 聯合科研團隊從一株稀有放線菌Lechevalieria rhizosphaerae NEAU-A2中發現了一類擁有噻唑-吡啶雜合骨架的新型ACEI—卡諾霉素。通過綜合利用同位素標記、基因組挖掘、體內基因敲除和體外酶活表征等途徑，闡述了卡諾霉素的生物合成途徑。在此基礎上，進一步基于AlphaFold蛋白結構預測、分子對接和氨基酸定點突變等實驗，解析了兩個新穎的黃素依賴的單加氧酶通過獨特的氨基酸位點實現卡諾霉素骨架中吡啶環的區域選擇性羥基化的機理。

 卡諾霉素生物合成途徑的解析為噻唑-吡啶雜合骨架類化合物的合成生物學研究奠定了基礎。兩個吡啶羥化酶的發現進一步拓展和深化了對黃素依賴的單加氧酶家族的認識，為開發設計特異性的吡啶羥化酶及合成新型吡啶類相關藥物提供了重要催化酶元件。最重要的是，卡諾霉素具有顯著的ACEI活性，為開發治療高血壓和相關心血管疾病的藥物提供了先導化合物。

 本研究得到了國家自然科學基金（22107014和82225043）、“杏林學者”學科人才科研提升計劃博士后項目（BSH2021034）、中科院戰略生物資源計劃（KFJ-BRP-009-005）等項目資助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-35829-1/

（供稿：中醫藥創新研究院/交叉學科研究院）